作为系列的最新续作，本作的时间背景设定在2026年，讲述了历经多年战斗洗礼后更为沉稳的里昂，与一位被设定为“系列史上最胆怯”的新角色格蕾丝，在危机四伏的环境中共同求生的全新故事。

游戏采用了创新的双线叙事结构，融合了两种截然不同的玩法风格：格蕾丝的篇章延续了生化危机 RE:2的生存恐怖基调，强调资源匮乏与压迫感下的紧张求生；而里昂的篇章则在生化危机 RE:4的动作系统基础上进一步进化，突出近身格斗与体术压制的战斗体验。

除保留系列一贯的恐怖氛围与生存机制外，本作还将支持第一人称与第三人称视角的自由切换。不过，卡普空此前已明确表示，游戏不会推出VR版本。